银屑病的整理治疗研究

 　　【摘要】　

       银屑病是皮肤科的常见病, 也是国际皮肤病研究领域关注较多的疾病之一。30余年来, 笔者通过放射免疫、免疫组化和分子生物学等方法对银屑病患者的整体环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(cGMP)、神经免疫蛋白(NIP)水平, 以及银屑病皮损局部的 cAMP、cGMP、CD44、热休克蛋白(HSP)、神经生长因子(NGF)等的表达情况进行了研究。采用心率变异性分析法对患者自主神经调节功能进行了研究, 并采用多导睡眠检测仪检查患者睡眠结构。最终通过 A 型性格、焦虑、抑郁、特殊生活事件调查等一系列临床和基础研究证实银屑病属于心身疾病范畴。 长期临床实践提示单纯药物治疗银屑病的疗效弊大于利, 必须进行认知教育和心理疏导, 使患者心态平和、精神放松, 在调整好患者整体状态的基础上配合简单安全的药物治疗方能获得100%效果, 延长缓解期, 提高患者的生活质量。

　　【关键词】　 银屑病;整体治疗;心理生理学【中国图书资料分类号】　 R758.63 　 【文献标识码】　 A 【文章编号】　 0577-7402(2009)03-0246-04　 YANG Xue-qin.Department of Dermatology , General Hospital of PLA Air Force, Beijing 100036, China

　　【Keywords】　 psoriasis;holistic therapy;psychophysiology银屑病是皮肤科的常见病,诊断不难,难点在于如何正确地认识和治疗,以及如何减少复发,提高患者的生活质量,这已成为国际上皮肤病研究领域共同关注的重要课题。笔者在 30余年的临床实践中,不断提高和深化对银屑病本质的认识和研究,努力探索银屑病的防治措施。现将笔者在银屑病整体治疗方面的思路及目前正在进行的研究工作总结如下

　　1　 银屑病是一种整体失调的皮肤表现

　　1.1　 银屑病患者的环化核苷酸代谢调节失衡 　 银屑病皮损的主要病理表现为表皮角化过度、角化不全、角质形成、细胞过度增殖,以及真皮浅层血管扩张和周围炎性细胞浸润。1971年 Voorhees 等

　　[ 1]提出银屑病发病中“肾上腺素-腺苷环化酶-环磷酸腺苷(cAMP)-cAMP 依赖性蛋白激酶环节链”缺陷假说。笔者采用放射免疫法测定银屑病患者表皮、真皮、血浆、尿液中 cAMP 和环磷酸鸟苷(cGMP)的水平和比值,采用免疫组化法观察银屑病患者和正常人表皮、真皮的垂体腺苷酸环化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase activating polypeptide,PACAP)的表达,均表明银屑病患者角质形成细胞中 cAMP/cGMP 比例的失调与 cAMP 依赖性蛋白激酶信号传导系统的缺陷及神经肽PACAP 的表达减弱有关,并参与了银屑病表皮细胞分化和增殖的病理过程;血浆和尿液中 cAMP/cGMP 比例的失调证明银屑病患者存在机体内部物质调节的失控[ 2-5]。Goldberg 等[ 6对机体 cAMP/cGMP 比例的检测结果,也支持银屑病患者存在整体“阴阳”调节失衡的观点。1.2　 银屑病患者的自主神经和免疫系统调节功能紊乱　 1996年,笔者运用诱发性规范化负荷条件下心率变异性分析法研究银屑病患者的自主神经功能状态,结果表明银屑病患者存在自主神经调节功能紊乱,即副交感神经张力低下,交感神经兴奋性不足[ 7]。随后的研究发现银屑病患者中影响交感神经兴奋性的血管紧张素Ⅱ水平低于正常对照组[ 8]。1998 年笔者对银屑病患者血清中神经免疫蛋白(neuro immune protein,NIP)与淋巴细胞转化的研究表明银屑病患者血清中抑制淋巴细胞转化的物质(即 NIP)高于正常人,NIP 影响了细胞免疫功能[ 9]。2000年樊建勇等[ 10-11]采用辣根酶联法测定了银屑病患者血清中皮质类固醇水平,结果显示银屑病患者的血清皮质类固醇水平高于正常对照组,进而采用 RT-PCR研究发现患者白细胞糖皮质激素受体 mRNA 的表达低于正常对照组。这几项研究提示银屑病患者体内促肾上腺皮质激素释放激素-糖皮质激素-糖皮质激素受体平衡失调。为进一步研究银屑病患者全身状态,李铀等 [ 12] 采用国际通用的多导睡眠描记术研究银屑病患者和正常人的睡眠质量,结果表明银屑病患者有明显的睡眠结构紊乱,浅睡期明显增加,中度和深睡眠期减少,并发现银屑病患者在晚上静态、自然睡眠条件下自主神经调节功能仍然低下,交感神经系统未能完全放松。1.3　 银屑病的整体失调表现于皮肤的良性增生　 20 世纪90年代笔者采用免疫组化和 RT-PCR方法证实促进表皮细胞增生的 CD44分子在银屑病损害处为高表达,而且高表达的CD44分子为上皮型和标准型,从而在分子水平证实了皮肤良性增生的原因 [ 13] 。此后,庞晓文等 [ 14] 和李铀等[ 15]分别采用免疫组化方法进行了银屑病皮损和非皮损部位热休克蛋白(heat shock proteins, HSP)的表达研究,证明银屑病皮损处 HSP27、HSP60、HSP70均有异常表现。2000 年王毅侠等[ 16]检测出银屑病皮损区神经生长因子(nerve growth factor ,NGF)及其体高表达,与 Pincelli等[ 17]报道的角质形成细胞自分泌和旁分泌的NGF 能通过NGF 受体发挥作用,促进角质细胞增殖的结论相符。1.4　 银屑病患者的焦虑和抑郁状态　 笔者在临床实践中经常遇到因精神创伤或过度紧张而引起银屑病发生和加重的病例,对银屑病患者的“性格”、“特殊生活事件”以及焦虑和抑郁状态进行的调查发现,60%以上的银屑病患者为“A”型和弱“A”型性格,这种性格的患者有明显的好胜争强性和时间紧迫感,80%左右的患者存在严重的焦虑和抑郁状态,同时在患病前有人际关系紧张或家庭不幸等特殊生活事件[ 18]。1977年 Seville [ 19] 也曾报告 132 例银屑病患者中 51 例曾在首次发病前一个月经历过特殊紧张事件。以上一系列实验和调查表明:银屑病患者存在整体和局部两方面的调节失衡和严重的心理负荷,因而银屑病的治疗必须以整体调整为主,局部治疗为辅。

　　2　 银屑病的治疗必须考虑患者的整体状态

　　2.1　 单纯药物治疗弊大于利　 长期以来银屑病的药物治疗思路集中在单纯用药抑制表皮细胞增生和改善角质层,使皮损暂时消退。如 20世纪50年代末至60年代采用氨蝶呤(白血宁)内服治疗银屑病见效很快,10～ 20d 大部分皮损可消退,但停药后皮损很快复发;且此药副作用很大,常见口腔溃疡和白细胞下降,反复应用可导致再生障碍性贫血,故70年代后渐停用。70年代至 80 年代应用较广泛的乙亚胺、乙双吗啉和羟基脲等免疫抑制剂,见效较慢,服用后1 个月以上才开始有效,停药后也易复发;且在此期间屡见服用乙亚胺和乙双吗啉后发生白血病的病例报告 [ 20] ,这类药物现已被停用。20世纪90年代至今,在各大医院主要应用的维 A 酸(一、二、三代)见效也较慢,需连服 2～3 个月方可临床治愈,且其价格昂贵,停药后仍可复发,服药期间常有口唇干裂,血脂升高等,并存在影响儿童骨骼生长及致畸的危险。近年来出现的如抗肿瘤坏死因子抗体等“生物制剂” ,可能对关节炎型银屑病有一定效果,但价格甚贵。至于局部用药的品种也很多,虽然相对安全,但也要警惕某些毒性很大的药物会通过皮肤吸收造成严重后果,例如张鸿等[ 21]曾报道外用药治疗银屑病引起死亡的病例。由此可见,迄今为止,采用药物治疗银屑病,仅仅能起到暂时控制的效果,且伴有很多毒副作用,严重影响了患者的生活质量。2.2　 “扶正袪邪”方能“治本”　 1988年笔者开始注意到银屑病患者发病过程中心理和社会因素的影响,并在临床实践中通过与患者及家属谈话进行心理沟通,使患者心情放松,增强其治愈的信心;此外还组织了医患之间的座谈会,共同纠正既往的错误认识和盲目追求“有效治疗”等过高目标,提高银屑病相关的认知水平[ 22]。在患者心情放松后,给予简单的维生素类药物和葡萄糖酸钙等内服,适当外用一些润肤软膏的减少脱屑,包括红皮病型和脓疱型银屑病在内的多数患者的皮损症状可以在1～ 2 周内获得明显改善。笔者从1991 年开始探索通过生物反馈放松训练治疗银屑病,并首次报告 31 例寻常型银屑病患者经过2个月放松训练后,有5 例痊愈,9例显效,12例好转,总有效率84%[ 23]。随后,笔者对生物反馈放松训练进行了一些基础研究,发现不断的放松训练可提高人体自主神经调节功能[ 24]和免疫功能[ 25],改善机体应激性,减轻皮损局部的免疫炎性反应,从而达到治愈状态。经过 10余年来对近千例接受生物反馈训练的银屑病患者的反复临床实践验证,这种治疗方式安全且有效,能够调动患者自身的潜在能力来恢复机体的平衡状态。近年来,笔者与航空医学研究所共同研制成功的小型生物反馈放松训练仪已广泛用于临床,该治疗方法既无任何副作用,又可减少药物用量,降低医疗费用,还可以提高患者生活质量。2.3　 通过“治未病”预防银屑病复发临床治疗银屑病的一项难题是临床治愈后容易复发,而且诱发因素很多:最常见的是精神因素,80%以上的银屑病患者存在不同程度的焦虑或抑郁,这些患者在临床治愈后如遇剧烈情绪波动,1～ 2d即可复发;其次是季节因素,半数以上的银屑病患者秋冬季加重,夏季减轻,甚至自愈;此外,影响因素还有饮食、饮酒、吸烟等。因此,预防银屑病的复发绝不能依靠某一种方法或单一药物,而必须进行整体状态的调整和科学生活方式的建立,并营建良好的社会环境等。只有多方面的综合措施,才可能使大部分银屑病患者病情长期稳定。1984年全国银屑病流行病学调查表明全国大约有123万名银屑病患者,患病率为 1.23%[ 26]。目前,我国银屑病患者数量与 20 多年前相比有显著增加,估计银屑病患者在 400 万人左右,而且病情严重程度有所加重。其主要原因是人们对银屑病的本质缺乏正确认识,加之社会上的一些误解和偏见,使其在确诊之后心理很紧张。特别是儿童和青少年学生患银屑病之后,其家长的心理更为紧张,这种紧张和焦躁情绪本身就可能加重患者自主神经调节功能的降低和免疫功能的紊乱,从而使银屑病皮损迅速增多,诱发红皮病型及脓疱型银屑病[ 27]。更令人担忧的是近年来临床实践中发现一些银屑病患者由于不良生活方式而伴发的中心性肥胖、高血压、高血脂、糖尿病等情况不断增多,表明患者由于疾病迁延,心身疲惫,情绪悲观、压抑,加之外部环境不良,得不到理解和帮助,以至整体状态紊乱,引起代谢综合征,国内外也已有这方面的资料报道[ 28-29]。由此可见,银屑病患者早期的安全治疗和正确指导,以及人文关怀极为重要。笔者组织编著的《银屑病患者必读》 [ 30] 和《讲给银屑病患者的故事》 [ 31] 两本科普书意在指导银屑病患者正确对待病情,消除顾虑,去除盲目性,增强自觉性。此外,还应加强社会各个方面的健康教育宣传力度,通过不断地进行健康促进教育,提高银屑病患者的认知水平,这也是预防银屑病复发和加重的重要措施。20世纪 90 年代,WHO调查得出人的健康寿命和相关因素的关系是:医疗条件 8%,生物遗传因素15%,环境社会因素 17%,生活行为方式 60%[ 32]。我国传统医学有着丰富的养心健体经验, 并提出“不治已病治未病”的观点。笔者总结认为,首先要认识到不良生活行为或生活习惯可以引起很多疾病,只有维持健康的心态,合理膳食,忌烟限酒,适当运动,科学地安排自己的生活,人体才会处于平衡和协调状态,疾病自然减少。其次,要学会了解自己,调理自己,根据自己的具体情况制定一套简易可行,行之有效的养心健体方法。例如,每天快步行走半小时以上,达到微微出汗的状态,促进新陈代谢,国内已有运动出汗法预防治疗寻常型银屑病的经验[ 33];经常与亲友谈谈心可以及时解除郁闷和苦恼;学会生物反馈放松训练和腹式呼吸训练,可以提高自主神经调节功能;树立“健康的主人是自己”,建立“我命在我不在天”的哲学观;增强“正气存内,邪不可干”的理念,这对于很多心身性疾病都可以起到意想不到的效果,对银屑病也不例外[ 34]。总之,随着新医学模式的推行,人们认识的不断深化,以及银屑病复发预防研究的开拓[ 35],银屑病的患病率将不断降低,患者的生活质量也将不断提高,银屑病的复发问题将有望逐步解决。

　　【参考文献】

　　[ 1] Voorhees JJ, Duell EA.Psoriasis as a possible defect of the adenyl cyclasecyclic AMP cascade.A defective chalone mechanism?Arch Dermatol, 1971,104(4):352

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　　[ 4] 杨雪琴, 李鸿,申西林, 等.银屑病患者尿液中 cAMP 和 cGMP 含量及其意义.中华皮肤科杂志, 1990, 23(2):106

　　[ 5] 张力军, 杨雪琴, 孟如松,等.银屑病皮损及非皮损中垂体腺苷酸环化酶激活肽及其受体的研究的定量病理研究.中华皮肤科杂志, 2005, 38(3):146

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　　[ 7] 杨雪琴, 李铀,王毅侠, 等.银屑病患者的心理变异性研究,中华皮肤科杂志, 1997, 30(2):115

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　　[ 9] 杨雪琴, 邵黎,那爱华, 等.银屑病患者血清中神经免疫蛋白与淋巴细胞转化的研究.中华皮肤科杂志,1998,31(2):97

　　[ 10] 樊建勇,杨雪琴,张力军, 等.进行期银屑病患者血清皮质醇水平测定.临床皮肤科杂志, 2000, 29(6):339

　　[ 11] 樊建勇,杨雪琴,张力军, 等.银屑病患者血中糖皮质激素及其受体mRNA 的测定及其意义.第四军医大学学报, 2001, 22(22):2091

　　[ 12] 李铀, 杨雪琴, 金璋瑞.银屑病患者睡眠质量的初步研究.中华皮肤科杂志, 2005, 38(9):563